第三針
新冠疫苗第三針，真的必需要打？何時打？隨著Delta變異株在全球廣泛傳播，疫情防控的難度也進一步提升。如何提升對疫情的防控，尤其是遏制Delta變異株的持續傳播是防疫的一個緊迫目標。至於免疫程序完成之前的跨廠家混打、第三針接種，以及不同技術路線疫苗的序貫免疫能否進行、能否應對變異株，都是近期防疫關注的焦點。
八月初，《自然》雜誌上的一篇深度文章就第三針疫苗這個話題展開了探討。文章指出，包括德國和以色列在內，世界上多個國家和地區都開始策劃給易感人群接種第三針疫苗。我們真的需要第三針疫苗嗎？它對全球控制疫情又能帶來多大的保護？
《自然》雜志一篇有關第三針疫苗的討論文章
（資料來源：Nature: COVID vaccine boosters: the most important questions, Retrieved August 14, 2021）
第三針疫苗幹甚麼？
《自然》雜誌指出在完整的兩針疫苗接種後，理論上我們的免疫系統會產生大量能識別、中和新冠病毒的抗體。隨著時間的推移，人體血液中的相關抗體水平可能會有所下降，但身體裏的記憶B細胞和T細胞依舊在發揮功效。當它們再次遇到新冠病毒後，前者會快速產生大量抗體，後者則會協助清除被感染的細胞。
《自然》雜誌採訪了來自聖路易斯華盛頓大學（WUSTL）的Ali Ellebedy教授指出，第三針疫苗對於生產抗體的B細胞有進一步的促進作用。
當身體再次接觸新冠病毒時，記憶B細胞會被快速調動起來，促進抗體的生產。在第三針疫苗的作用下，記憶B細胞的數量會進一步擴大，也能對新冠病毒產生更快、更強的反應。另外，它也能刺激身體產生更優質的抗體，提高它們的效力。
而第三針，乃至更多針的增強下，人體內的記憶B細胞水平和抗體水平不會無限制增加下去，而是最終會進入一個平台期。但這一水平會高於只按推薦劑量接種新冠疫苗的個體。換言之，增強針真的可以起到「增強」效果。
證據支持
不少新冠疫苗的臨床試驗都表明，第三針疫苗至少可以明顯提高中和抗體的水平。今年7月，輝瑞（Pfizer）公司提到，志願者在接種第二針mRNA疫苗的半年之後，如果再接種第三針疫苗，可以把中和抗體滴度提高5-8倍（相比第二針接種後的水平）。
針對目前流行的Delta變種病毒，第三針疫苗在18-55歲成人中，能將中和抗體滴度提高5倍以上。而在65-80歲的老年人裏，水平能提高11倍！
接種第三劑疫苗在成人（18-55歲，左圖）和老年人（65-80歲，右圖）群體中均顯著提高對野生型病毒（綠色）和Beta變種（橙色）的中和抗體滴度
（資料來源：Second Quarter 2021 Earnings Teleconference. Retrieved July28,2021）
8月初，Moderna公司在其mRNA疫苗完成第二針接種的6-8月之後，雖然其中和抗體水平出現明顯下降，但在第三針疫苗接種之後，中和抗體水平可以提高30-40倍，超過剛接種完兩針疫苗的一個月後的水平。
在《新英格蘭醫學雜誌》上周發表的一篇論文裏，研究人員們也獲得了免疫功能低下的人群中的寶貴數據。這一研究在接受器官移植的患者中開展。由於接受免疫抑制治療，他們對於新冠疫苗的反應不是很充分。但即使免疫水平嚴重不足，第三針疫苗依舊可以顯著增強抗體水平和T細胞反應。更關鍵的是，它展現出了不俗的安全性和耐受性。
綜合來看，這些結果都表明第三針疫苗的確能「增強」針對新冠的免疫反應。
疫苗效力會隨時間下降？
之所以想要接種第三針疫苗，很大程度上是擔心疫苗帶來的免疫力會隨著時間推移而變弱。過去的很多研究都集中在分析中和抗體的滴度上，而這取決於生產這些抗體的B細胞。問題在於，這些B細胞的壽命天生就不是很長。因此當這些細胞死亡後，人體內的抗體水平也會隨之衰退。
「沒有一款疫苗隨著時間推移，其抗體滴度和T細胞滴度不會下降」，埃默裡大學的免疫學家Rafi Ahmed教授在《自然》的這篇文章裏提到，「它們總會下降的。」在多種新冠疫苗上，我們也都看到了抗體水平的下降。
目前的關鍵在於，科學家們不知道讓疫苗失效的「神奇數字」在哪裏，中和抗體的水平要低於多少，才會失去應有的保護力？因此科學家們目前仍然很難推斷是否需要打第三針，以及何時需要打第三針。
愈早接種，抵抗力愈差？
前不久，以色列的一項多達三萬多人參與的研究表明，隨著時間推移，以及抗體水平的下降，感染新冠的比例會明顯升高。
具體來看，研究人員們把這三萬多人分為兩組，一組接種疫苗的時間比較早，在接種第二針疫苗後，超過146天才接受核酸檢測。另一組接種疫苗的時間比較晚，在接種第二針後的146天內接受了核酸檢測。
核酸檢測結果發現了608例陽性。有趣的是，無論是哪一個年齡段，接種時間較久的人群，感染率都要顯著更高。這一研究似乎說明，疫苗接種時間久了，針對新冠的抵抗力的確會下降。
另一項來自以色列的研究分析，今年1月到4月間接種疫苗的130多萬人的數據。發現相比3月和4月接種疫苗的群體，1月和2月接種疫苗的群體，新冠檢測陽性的概率要高53%。
我們究竟想要疫苗做甚麼？
新冠疫苗誕生之初，接種後的數據也顯示其不能100%避免感染新冠病毒，更何況目前出現的新冠變種，其傳播力有著明顯提升。
因此在接種疫苗後依舊感染新冠，即便傳播力更強的Delta變種成為了全球的主流，在5個月前接種疫苗的人群裏，也只出現了2.4%的陽性病例，本身顯示了大規模接種疫苗的效果。
需知道，疫苗的保護作用不僅僅在於杜絕傳染。從效力上看，疫苗的最大作用是減少住院和死亡，其次是減少出現疾病，最後才是減少感染。如果感染了不一定得病（比如無症狀感染），或者得病後病情不嚴重（無需住院），其實已是很大的保護。
這一點得到了目前許多臨床數據的支持。《自然》的這篇文章指出，新冠疫苗在很大程度上，正是為了這一目的才被開發出來的。
專家們怎麼看？
綜上所述，對於大部分人群而言，接種兩針疫苗依舊可以帶來足夠的保護力。它可能不足以讓人免於新冠感染，但可以很大程度上避免重症的發生。因此一些專家指出，在這個基礎上再接種第三針，取得的效果只能說是錦上添花，而不是雪中送炭。
一些專家則表示對於高風險人群，可以考慮接種第三針，因為「風險很小，收益很大」。
混打與替換
近日，中國疾控中心免疫規劃首席專家王華慶表示，目前我們國家在疫苗接種的過程中，不同技術路線的疫苗是不能進行替換的，也就是說，如果首針接種了兩針次的滅活疫苗，後續就要用滅活疫苗來完成。如果首針接種了三針次的重組蛋白新冠病毒疫苗，後續的第二針、第三針，也只能用重組蛋白新冠病毒疫苗來完成。假如存在特殊情況，導致無法用同一個企業的疫苗來完成接種，那麼後續可以用不同廠家生產的相同技術路線的疫苗來替換完成後續的接種。例如國藥中生的滅活疫苗，或者科興生物的滅活疫苗，都是屬於相同技術路線的疫苗。
這觀點下，在完成疫苗說明書上標明的免疫程序之前，跨技術路線疫苗的混打是不可行的。僅在特殊情況下，部分不同廠家的滅活疫苗產品之間是可以替換的。
滅活疫苗的第三針
今年6月，科興生物董事長尹衛東表示：「現在中國的滅活疫苗，兩針完成免疫以後，在我們體內已經建立起免疫記憶。我們最近已經完成了II期臨床研究，就是打完兩針劑次的志願者，在隔3個月、6個月之後接種第三針，抗體可以迅速提高的研究。但是我們要在真實世界的研究過程中觀察，兩針疫苗持續保護效果有多長。甚麼時候需要第三針，請給我們研究人員一段時間，我們會在半年、一年進行詳細的研究測試，然後我們再建議國家，應該在甚麼時候加強第三針。」
今年7月，由江蘇省疾病預防控制中心、科興生物、復旦大學等多家單位合作，在預印本論文平台medRxiv發佈了研究結果顯示，兩劑科興生物的新冠滅活疫苗克爾來福，能夠讓人體產生良好的免疫記憶，接種第三劑後安全性良好，並能夠迅速誘導強烈的免疫反應，中和抗體滴度顯著提高，接種第三劑後28天中和抗體滴度比第二劑後28天中和抗體滴度增加了3-5倍，且第三劑與第二劑間隔時間愈長，增長倍數愈高。由此可見，接種第三劑理論上增強了免疫反應，但該研究並未針對Delta變異株進行研究和討論。
根據當前形勢，從中短期來看，確保更多的人完成兩劑接種應該是更優先事項。是否接種第三劑則需要更多針對Delta等變異株的臨床試驗數據，並等待有關部門基於臨床數據的進一步研究和分析來制定方案。
序貫免疫
序貫免疫也稱異源初免-加強策略(Heterologous prime-boosting strategy)，涉及不同技術路線的疫苗依次免疫。根據免疫學理論和過往其他疾病疫苗使用中積累的經驗，序貫免疫的效果往往優於同種疫苗的連續使用。其主要的原理是，不同技術路線的疫苗有不同的抗原展現形式，免疫系統通過識別各種形式的抗原，能夠訓練產生更加平衡和全面的免疫反應。因此，通過序貫免疫策略加強各種已有疫苗的效果，能夠在不專門針對變異株開發新疫苗的前提下，為應對變異株的流行提供了一種非常高效的解決方案。
疫苗作為一種藥物，不同疫苗的依次使用，存在潛在的藥物相互作用風險，因此需要通過臨床研究來證實序貫免疫策略的安全性。對於序貫免疫的臨床試驗，一般除了安全性，還要看到免疫原性應當優於其中任何一種疫苗，或者彌補了某一種疫苗的短板，例如中和抗體、抗原特異性的細胞免疫反應等。
兩項臨床試驗分別在已接種滅活疫苗的人群上利用DNA疫苗進行加強免疫，和利用DNA疫苗進行初免並利用滅活疫苗進行加強。試驗目的分別是考察DNA疫苗能否作為滅活疫苗的加強針，以及滅活疫苗能否作為DNA疫苗的加強針。
截至目前，我國疫苗接種已超過17億劑次，其中主要是滅活疫苗，已經廣泛投入應用並證明了安全性和免疫原性。而mRNA疫苗、DNA疫苗作為新一代的核酸疫苗，其優勢是細胞免疫反應比較強，與誘導體液免疫為主的滅活疫苗能夠形成良好互補。
期待序貫免疫的臨床試驗獲得良好的臨床數據，則核酸疫苗和滅活疫苗的強強聯合將為應對Delta等各種變異株為人們提供新的武器。
（資料參考：微信帳號醫藥魔方：新冠疫苗的不同廠家混打、第三針及序貫免疫加強針 ）
《華盛頓郵報》8月18日發文，美國總統拜登於當天早上表示，將於 9 月 20 日開始，為已接種疫苗的美國人可以在第二次注射八個月後進行注射增強劑。原因是基於CDC 發表報告，指出Delta 變種病毒現在佔美國新感染病例的 98.8%，迫切需要提供冠狀病毒增強劑的注射，跟進此前他們得出結論認為需要第三針來對抗逐漸減弱的免疫力。
湊巧在拜登公報注射增強劑的同時間內，世界衛生組織(WHO)正在開會討論注射第三針增强劑對全球新冠疫情的防控功效和影響，而拜登政府正好搶先在世衛會議後記者會前19分鐘公布其增強劑的决定。
世衛組織亦因此批評一些國家爭相注射增強劑的舉措，對全世界的疫情控制，形成了負面的影響。世衛組織對於第三針增強針的看法表示，人們期望它能進一步減少病毒的感染；但站在全球抗疫的角度上看，這一做法或許並不是那麼合理。
正如傳染病專家Laith Jamal Abu-Raddad教授提到，當世界上有人連第一針都還沒有打，像他這樣的健康人便不應打增強劑。 他指出，我們的主要目的是「讓更多人打上第一針」，才可以達到有效防止新冠疫情無止境地抗散和不斷變種的危機。
而世衛總幹事譚德塞更發出批評「疫苗不公是全人類的恥辱」之言！
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